2019-07-01
YORK NOVO (BUSINESS WIRE) – Pfizer Inc. (NYSE: PFE) apresentará à fase inicial 1b dados clínicos em PF-06939926, uma terapia genética de investigação para tratar potencialmente a distrofia muscular de Duchenne (DMD) no 25o projeto que anual a distrofia muscular (PPMD) conecta a conferência em Orlando, FL do pai. Estes são dados preliminares selecionados de um pequeno número de participantes em um estudo em curso.
O valor-limite preliminar do estudo em curso do 1b da fase é avaliar a segurança e a tolerabilidade desta terapia genética de investigação. Os valores-limite secundários do estudo clínico incluem a medida da expressão da mini-dystrophin distribuição dentro das fibras de músculo pela imunofluorescência e pela concentração pela espectrometria de massa da cromatografia líquida (LCMS). Pfizer aponta registrar aproximadamente 12 meninos com DMD que são 5 a 12 ambulatórios e envelhecidos. Até agora, 6 participantes do estudo que variam na idade de 6 a 12 anos receberam a único dose intravenosa de PF-06939926 em um ou outro genomas do vetor 1E14/quilograma (vg/kg) ou 3E14 vg/kg, como determinado usando um terminal invertido repetição-baseou o ensaio quantitativo do titer do produto de droga da reação em cadeia da polimerase (qPCR).
A “terapia genética para desordens do único-gene está em uma fase formativa em sua evolução, e os dados que iniciais nós vimos em nosso estudo para Duchenne a distrofia muscular pode exemplificar o potencial para que esta modalidade mude as vidas dos pacientes,” disse Seng Cheng, o vice-presidente superior e o oficial científico principal da unidade de pesquisa rara da doença de Pfizer. “Nós estamos olhando para a frente à construção nestes dados iniciais e a avançar o desenvolvimento desta modalidade terapêutica.”
Resultados preliminares da segurança
Os resultados preliminares da segurança mostram que os eventos adversos os mais comuns suspeitados para ser relacionado a PF-06939926 são apetite da náusea, vomitar, ser diminuída, o cansaço e/ou a febre, que foram relatados dentro de alguns dias da dose por 4 de 6 participantes do estudo. A náusea e os sintomas vomitar foram controlados com os antieméticos orais para 3 dos participantes, mas se foi hospitalizado por 2 dias para antieméticos e líquidos de substituição intravenosos. Em todos os casos, sintomas do vômito e da febre resolvidos dentro de 2 a 5 dias e os outros sintomas resolvidos dentro de 1 a 3 semanas.
Como esperado, as respostas imunes ocorreram em todos os participantes e variaram na especificidade e na magnitude como medido neutralizando níveis do anticorpo e respostas de célula T no ponto absorvente imune enzima-ligado (ELISPOT). Um dos 6 participantes, contudo, desenvolveu uma resposta rápida do anticorpo com ativação do sistema de complemento associado com ferimento agudo do rim, a hemólise, e a contagem de plaqueta reduzida. Este participante foi admitido prontamente a uma unidade de cuidados intensivos pediatra e recebeu a hemodiálise intermitente, assim como 2 doses intravenosas de um inibidor de complemento. Foi descarregado do hospital após 11 dias, e sua função renal retornou a normal no prazo de 15 dias. Nenhuns dos outros participantes dosados tiveram eventos clínicos imune-relacionados. De qualquer maneira, de acordo com o projeto original do estudo, nenhum outro participante será dosado até a monitoração adicional específica da segurança, que foi endossada pelo comitê de supervisão dos dados externos, obteve todas as aprovações apropriadas nos locais clínicos da pesquisa.
Resultados preliminares dos valores-limite secundários e exploratórios
Resultados preliminares das biópsias abertas do músculo do bíceps tomado 2 meses após ter dosado sinais detectáveis da imunofluorescência da mostra mini-dystrophin com um meio das fibras positivas de 38% tomadas dos participantes que receberam PF-06939926 em 1E14 vg/kg e um meio das fibras positivas de 69% tomadas dos participantes que receberam PF-06939926 em 3E14 vg/kg.
As concentrações de Dystrophin no músculo saudável ou “normal”, ou no músculo sem a doença conhecida, variam extensamente entre amostras e indivíduos, e nenhum padrão do setor existe atualmente definindo uma escala ou um ponto inicial “normal”. Historicamente, a concentração do dystrophin foi medida pela mancha ocidental. Contudo, devido às limitações desta metodologia, Pfizer leveraged sua experiência interna na quantificação da proteína da espectrometria maciça da immuno-afinidade e desenvolveu um ensaio proprietário para medir a concentração do dystrophin com um alcance dinâmico largo e uma baixa variabilidade. Usando este ensaio FDA-revisto de LCMS, as concentrações “normais” de dystrophin foram baseadas em biópsias associadas do músculo esqueletal de 20 amostras pediatras, de que conduziu à concentração média apenas abaixo de 3.000 fmol/mg da proteína, quando os níveis nas amostras individuais diferiram do meio aproximadamente 50 150%. No estudo em curso do 1b da fase, as mini-dystrophin concentrações 2 meses após a dose para todos os 6 participantes do estudo de DMD mostraram uma escala de 300-1800 fmol/mg da proteína, ou 10-60% de “normal”. O nível médio da expressão de mini-dystrophin era 23,6% para os participantes que receberam PF-06939926 em 1E14 vg/kg e 29,5% para aqueles que receberam em 3E14 vg/kg.
Embora as avaliações funcionais sejam consideradas exploratórias, devido ao número pequeno de participantes de planeamento do estudo e ao risco para a polarização em um estudo da aberto-etiqueta, os resultados preliminares para a avaliação ambulatória de NorthStar (NSAA) estão disponíveis para os únicos 2 participantes com pelo menos 1 ano de continuação, ambos quem recebeu PF-06939926 em 1E14 vg/kg. Estes participantes, que eram 7 e 8 anos em cima da entrada do estudo com as contagens do total da linha de base NSAA de 24 e de 25, respectivamente, mostraram aumentos médios de 4,5 pontos no timepoint de 12 meses. Quando as contagens da história natural NSAA da linha de base forem variáveis, geralmente as contagens são estáveis ou diminuição em pacientes de DMD da mesma idade que estes participantes, com a taxa de progressão associada com a idade da linha de base e a função (Reino Unido NSAA/cTAP; Muntoni e outros, Plos One, na imprensa).
Enquanto Pfizer continua a recolher dados deste estudo em curso da aberto-etiqueta nos meninos com DMD, está igualmente nas fases planejando para um estudo global, randomized, placebo-controlado da fase 3. Este estudo é esperado começar na primeira metade de 2020 com os processos de manufatura da comercial-escala usando 2000 bioreactores múltiplos do litro. O estudo antecipado da fase 3 pretende à força de alavanca as aprendizagens do estudo em curso do 1b da fase a fim informar as decisões de Pfizer em relação à dose ótima, ao ensaio, ao método da administração, às medicamentações concomitantes, à seleção do participante e à monitoração da segurança.
“O campo emergente da terapia genética tem a colaboração em seu núcleo como pacientes, cientistas, clínicos, reguladores, e payors toda a necessidade de vir junto compartilhar de suas experiências,” disse Debra Miller, o CEO e o fundador de CureDuchenne. “Sem essa colaboração, nós não faríamos o progresso na compreensão da nossa comunidade da ciência que nós somos orgulhosos estamos sendo apresentados hoje.”
PPMD conectam a conferência são uma reunião que reuna famílias, cuidadors, médicos, pesquisadores, sócios da indústria, e aquelas que vivem com o DMD para discutir estudos e oportunidades recentes na pesquisa de DMD, assim como prioridades dos cuidados médicos que impactam a comunidade de DMD.
Sobre PF-06939926
DMD é causado por uma ausência de dystrophin, uma proteína que ajudas para manter pilhas de músculo intactos. Na ausência do dystrophin, as pilhas de músculo deterioram-se. PF-06939926 é um capsid adeno-associado de investigação, de recombinação do serotype 9 do vírus (AAV9) que leva uma versão encurtada do gene humano do dystrophin (mini-dystrophin) sob o controle de um promotor músculo-específico humano. O capsid AAV9 foi escolhido como o mecanismo de entrega devido a seu potencial visar o tecido do músculo. Pfizer iniciou a fase 1b multicentrada, aberto-etiqueta, estudo não-randomized, de ascensão da dose de uma única infusão intravenosa de PF-06939926 em 2018. O objetivo do estudo é avaliar a segurança e a tolerabilidade desta terapia genética de investigação. Outros objetivos do estudo clínico incluem a medida da expressão e da distribuição do dystrophin, assim como as avaliações da força de músculo, da qualidade e da função.
Sobre a distrofia muscular de Duchenne
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética séria caracterizada pela degeneração e pela fraqueza progressivas do músculo. Os sintomas manifestam geralmente na primeira infância entre as idades de 3 e de 5. A doença afeta primeiramente meninos. A fraqueza de músculo pode começar a partir da idade 3, afetando primeiramente os músculos dos quadris, área pélvica, coxas e ombros, e mais tarde os músculos (voluntários) esqueletais nos braços, nos pés e no tronco. Nos adolescentes adiantados, os pacientes perdem tipicamente sua capacidade para andar e o coração e os músculos respiratórios são afetados igualmente, finalmente tendo por resultado a morte prematura. DMD é o formulário o mais comum da distrofia muscular no mundo inteiro com incidência de 1 em cada 3500 a 5000 nascimentos masculinos vivos.
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