Técnicas de fabricação oralmente de dissolver filmes

A fabricação de filmes oralmente de dissolução é feita por vários métodos tais como a carcaça solvente, a extrusão do quente-derretimento, a carcaça semisolid, a extrusão da contínuo-dispersão, e o rolamento. Os autores discutem estes métodos e os vários parâmetros em que os filmes de dissolução são avaliados.

2 de janeiro de 2011

Por editores farmacêuticos da tecnologia

Tecnologia farmacêutica

Volume 35, edição 1

Os filmes finos orais ou os filmes oralmente de dissolução (ODFs) fornecem a liberação rápida de um ingrediente farmacêutico ativo (API) quando colocados na língua. ODFs fornece uma alternativa às tabuletas oralmente de desintegração. Estes formulários de dosagem são colocados em todo o tecido mucosa oral de um paciente na língua ou. Quando molhado pela saliva, o filme rapidamente hidrata e adere no local da aplicação. Rapidamente desintegra-se e dissolve-se para liberar a medicina para a absorção mucosa ou, com alterações, permite-se a absorção gastrintestinal oral com propriedades dedissolução. Estes filmes foram lançados inicialmente como os produtos boca-refrescando que contêm ingredientes tais como o mentol e o thymol. Estes filmes estão disponíveis como produtos respiração-refrescando de Johnson & Johnson (Novo Brunswick, NJ) e de Wrigley (Chicago) no Estados Unidos e na Europa e botas (Nottingham) no Reino Unido. Zengen (Woodland Hills, CA) produz uma tira chloraseptic do relevo nos E.U. para entregar o benzocaine, um anestésico local para tratar as gargantas inflamadas.

Este ODFs contém a filme-formação de polímeros tais como a celulose do hydroxypropylmethyl (HPMC), a celulose hydroxypropyl (HPC), o pullulan, a celulose carboxymethyl (CMC), a pectina, o amido, o acetato polyvinyl (PVA), e o alginate do sódio. Os ingredientes adicionais que são incorporados incluem os plastificante, abrandando e os agentes do tempero, os agentes de coloração, agentes deestimulação, e agentes de engrossamento. Os usos apropriados para rapidamente dissolver filmes são entrega transdermal da nicotina-substituição, e como drogas do antiulcer e do antistamínico. As drogas do antipsicótico e da dormir-desordem igualmente são candidatos potenciais para os produtos da prescrição (1-4). As vantagens de ODFs incluem a mobilidade melhorada, a facilidade da administração, a dose exata, a rentabilidade, e a conformidade paciente melhorada.

Fabricação de ODFs

Um ou uma combinação do seguinte processo pode ser usado na fabricação de ODFs: carcaça solvente, carcaça semisolid, extrusão do quente-derretimento (HME), extrusão da contínuo-dispersão, e rolamento (1, 4). Os métodos os mais de uso geral da fabricação do filme são carcaça solvente e HME.

método da Solvente-carcaça. O ODF é formulado preferivelmente usando o método da solvente-carcaça, por meio de que os ingredientes solúveis em água são dissolvidos para formar uma solução clara, viscoso. O API e outros agentes são dissolvidos em quantidades menores na solução, e combinados com a droga maioria. Esta mistura é adicionada à solução aquosa, viscoso. O ar prendido em armadilha é removido pelo vácuo. A evacuação do ar é necessária para obter a propriedade e a espessura uniformes do filme. A solução resultante é moldada como um filme, permitido secar, e cortar em partes ao tamanho desejado. As propriedades do jogo do API um papel crítico na seleção de um solvente apropriado. As propriedades físico-químicas do API devem ser consideradas. Estas propriedades incluem a compatibilidade do API com outros excipientes deformação, a compatibilidade com solventes, a natureza polimorfo do API selecionado, e a sensibilidade de temperatura. A fabricação e ODFs de empacotamento exigem a precaução especial ser tomados para controlar o efeito da umidade. Figura 1 indica os fatores críticos envolvidos na fabricação de ODF usando o método da solvente-carcaça. A estabilidade do filme e suas propriedades mecânicas são afetadas significativamente pela presença de umidade. Um outro fator que exige o controle restrito está a uma temperatura. As condições de temperatura controladas são exigidas mantendo a viscosidade da sensibilidade da solução e de temperatura do API (4).

Os tipos específicos de equipamento tais como rolos são exigidos derramando a solução em uma base inerte. O afastamento entre o rolo e a carcaça determina a espessura exigida do filme. O passo final, secando o filme, remove o solvente e ajuda-o a obter o produto acabado. Geralmente, o vidro, o plástico, ou as placas do Teflon são usados como uma base inerte para a carcaça do filme. Quando a tecnologia de fabricação é transferida da escala de laboratório à escala da produção, diversos problemas podem ser encontrados. Estes problemas podem incluir a carcaça do filme, obtendo a espessura uniforme do filme, e a secagem apropriada da amostra. A seleção do tipo apropriado de secador é necessário no passo final da secagem.

Uma vez que os filmes são secados, cortando, descascando, e empacotando está feito. O tamanho e as formas apropriados dos filmes podem ser cortados. Os tamanhos geralmente disponíveis dos filmes são 3 x 2 cm2 e 2 x 2 cm2. A seleção do recipiente de empacotamento é um parâmetro igualmente importante para o ODF. O recipiente de empacotamento deve fornecer a suficiente força mecânica para proteger o filme durante o transporte e dos fatores externos tais como a temperatura e a umidade. Segundo as características do filme, os recipientes da único-unidade e os distribuidores da múltiplo-unidade podem ser selecionados. Os filmes empacotados são inspecionados antes de ser embalada em um recipiente do empacotamento secundário (4).

extrusão do Quente-derretimento. HME é de uso geral preparar grânulo, tabuletas da sustentar-liberação, e os sistemas transdermal e transmucosal da droga-entrega (5). O processo de HME tem ganhado recentemente a popularidade na indústria farmacêutica. Baseado no conhecimento da indústria de plásticos, os formulators podem expulsar combinações de drogas, de polímeros, e de plastificante em vários formulários finais para conseguir os perfis desejados da droga-liberação (5). Os filmes de processamento por esta técnica envolvem dar forma a um polímero em um filme através do processo de aquecimento um pouco do que com o método tradicional da solvente-carcaça (4).

As vantagens de HME para a formação do filme incluem o seguinte:

·Nenhuma necessidade de usar o solvente ou a água

·Menos etapas de processamento

·As propriedades da compressibilidade do API não podem ser da importância

·Bom mecanismo da dispersão para drogas mal solúveis

·Dispersão mais uniforme das partículas finas devido à mistura e à agitação intensas

·Menos energia comparada com os métodos da alto-tesoura

·Desperdício mínimo do produto

·Possibilidade de escala-acima

·Bom controle de parâmetros de funcionamento.

No processo de HME, o API e outros excipientes são misturados em um estado seco, o processo de aquecimento é começado, e a massa derretida é expulsada fora da extrusora do quente-derretimento. A vantagem deste processo é a eliminação completa do solvente. Os filmes são permitidos refrigerar e cortados ao tamanho desejado. A alta temperatura usada no processo faz apropriado para drogas thermostable. As drogas que são sensíveis à temperatura não podem ser usadas neste processo.

A tabela I compara a solvente-carcaça e o HME para a fabricação de ODFs. A moldação solvente é um processo hídrico apropriado para drogas thermolabile e thermostable em comparação com HME, que é anídrico e exige drogas thermostable. Repka estudou e outros a influência do maleate de chlorpheniramine (CPM) em filmes tópicos da HPC por HME (5). O CPM foi relatado para funcionar como um plastificante eficaz, um alongamento desse modo crescente dos por cento e uma resistência à tração de diminuição em uma maneira dependente da concentração. O CPM igualmente atua como um auxílio de processamento na extrusão de filmes do quente-derretimento permitindo o filme que processa em umas mais baixas temperaturas (6).

Uma avaliação de HME e das propriedades in vivo bioadhesive dos filmes da HPC que contêm sete aditivos do polímero na epiderme de assuntos humanos foi executada (7). Os filmes da HPC que contêm aditivos com e sem plastificante foram preparados por HME. A incorporação de um carbomer (Carbopol 971P N-F, Lubrizol, Cleveland, OH) e do polycarbophil em filmes da HPC aumentou a bioadesão significativamente. Muitos estudos foram conduzidos usando HME para preparar dispersões contínuas. Relatou-se que a extrusão do derretimento de componentes miscible conduziu à formação amorfa da contínuo-solução, visto que a extrusão de um componente immiscible conduziu à droga amorfa dispersada em um excipiente cristalino (8). O processo foi útil em preparar dispersões contínuas em uma única etapa. Uma extrusora consiste em duas porções distintas. A primeira parte consiste em um sistema de transporte que transporte o material e dê um grau de mistura distributiva. Uma segunda parte, um sistema da tintura, forma os materiais na forma exigida. A mistura do droga-portador é enchida no funil e transportada, misturada, e derretida pela extrusora. O dado dá forma ao derretimento no formulário exigido tal como grânulo, pelotas, filmes, ou pó, que pode mais ser processado em tabuletas ou em cápsulas convencionais. O oxigênio e a umidade devem completamente ser eliminados para as substâncias susceptíveis à oxidação e à hidrólise (9).

Carcaça Semisolid. No método da semisolid-carcaça, uma solução do solúvel em água, filme-formando o polímero é preparada. A solução resultante é adicionada a uma solução de polímero insolúvel nos ácidos (butirato do acetato por exemplo, de celulose do acetato do phthalate e de celulose), que é preparado previamente no hidróxido do amônio ou de sódio. A quantidade apropriada de plastificante é adicionada para obter uma massa do gel. A massa preparada do gel é moldada em filmes ou em fitas usando um fonte de calor controlado. A espessura do filme é controlada entre 0.015-0.05 dentro. (9).

extrusão da Contínuo-dispersão. A dispersão contínua do termo refere a dispersão de uns ou vários APIs em um portador inerte em um de circuito integrado na presença dos polímeros hidrófilos amorfos usando métodos tais como HME. Na extrusão da contínuo-dispersão, os componentes immiscible são expulsados com droga, e as dispersões contínuas são preparadas. As dispersões contínuas são dadas forma em filmes por meio dos dados. A droga é dissolvida em um solvente líquido apropriado. Esta solução é incorporada no derretimento dos polyols tais como o glicol de polietileno, obtido abaixo do °C 70, sem remover o solvente líquido. O solvente selecionado ou a droga dissolvida não podem ser miscible com o derretimento do glicol de polietileno. O formulário polimorfo da droga precipitou na dispersão contínua pode ser afetado pelo solvente líquido usado (9, 10).

Método de rolamento. No método de rolamento, uma solução ou uma suspensão que contêm a droga são roladas em um portador. O solvente é principalmente água e uma mistura da água e do álcool. O filme é secado nos rolos e para cortar no tamanho e em formas desejados. O filme é feito preparando um premix e adicionando o API, e o filme é formado subseqüentemente (11). O premix ou o grupo mestre que contêm o polímero deformação, o solvente polar, e outros excipientes, exceto o API, são adicionados ao tanque de alimentação do mestre-grupo. Uma quantidade predeterminada do grupo mestre é controlada e alimentada através de uma bomba de medida e de uma válvula de controle aos misturadores. A quantidade exigida da droga é adicionada ao misturador desejado com uma abertura. Após ter misturado o API com o grupo mestre para fornecer uma matriz uniforme, a matriz é alimentada à bandeja usando as bombas de medida. A espessura do filme é controlada usando um rolo de medida. O filme finalmente é formado na carcaça e levado através do rolo de apoio. O filme molhado é secado usando secagem inferior controlada, preferivelmente na ausência das correntes ou do calor de ar externos na superfície do filme.

Avaliação do ODF

O ODF é avaliado por vários parâmetros tais como a espessura, as propriedades mecânicas do filme, a resistência de dobramento, o ensaio/índice da droga assim como por estudos in vitro da desintegração, in vitro dissolução, morfologia da superfície, e gosto (12, 13).

Espessura. A espessura da tira pode ser medida por um micrômetro em lugar diferentes. Esta medida é essencial verificar a uniformidade na espessura do filme porque esta espessura é relacionada diretamente à precisão da dose na tira.

Propriedades mecânicas do filme. Os propertis mechnical são resistência à tração, alongamento da porcentagem, e módulo elástico.

Resistência à tração. A resistência à tração é o esforço máximo aplicou-se a um ponto em que as rupturas do espécime da tira. É calculada pela carga aplicada na ruptura dividida pela área de seção transversal da tira como dada na equação abaixo:

Alongamento da porcentagem. Quando o esforço é aplicado, uma amostra do filme estica, e este esforço é referido como a tensão. A tensão é basicamente a deformação do filme dividido pela dimensão original da amostra. Como os aumentos satisfeitos do plastificante, o alongamento do filme é observado.

Resistência de rasgo. A resistência de rasgo de um filme plástico é uma função complexa de sua resistência final a romper. Um muito desprezado de uma carga de 51 mm/min é empregado. É projetado medir a força para iniciar o rasgo. O esforço ou a força máxima (encontrado geralmente perto do início do rasgo) exigida para rasgar o espécime são gravados como a resistência de rasgo nos newtons.

Módulo Young ou módulo elástico. O módulo Young ou o módulo elástico são a medida da rigidez do filme. É representado como a relação de esforço aplicado dividida pela tensão na região da deformação elástica:

As tiras duras e frágeis demonstram uma força de alta elasticidade e um módulo Young com menos alongamento da porcentagem.

Resistência de dobramento. A resistência de dobramento é determinada pela dobradura repetida do filme no mesmo lugar até as rupturas do filme. O número de épocas que o filme é dobrado sem quebrar é calculado como o valor de resistência de dobramento.

Ensaio/índice da droga. O ensaio/índice da droga é determinado por todo o método de ensaio padrão descreveu para o API particular em alguma da farmacopeia padrão.

In vitro desintegração. O tempo da desintegração dá uma indicação sobre as características da desintegração e características da dissolução do filme. Para este estudo, o filme, conforme as dimensões exigidas para a entrega da dose, foi colocado em uma rede de arame de aço inoxidável que contém 10 mL da água destilada. O tempo exigido para que o filme quebre foi notado como in vitro o tempo da desintegração.

In vitro dissolução. In vitro os estudos da dissolução podem ser executados usando as alterações à cesta padrão ou o instrumento da pá descreveu em alguma da farmacopeia porque um instrumento convencional da pá pode conduzir à flutuação do filme. O meio da dissolução será selecionado conforme as condições do dissipador e a dose a mais alta do API.

Morfologia de superfície. Um estudo da morfologia de superfície do ODF é executado usando o método da microscopia do ambiente-exploração-elétron. A uniformidade do filme e a ausência de poros e de striations indicam a boa qualidade do ODF.

Avaliação do gosto. Um estudo de avaliação do gosto pode ser executado usando um painel de voluntários humanos. O ODF deve possuir a doçura e o sabor desejados aceitáveis ao paciente. In vitro os métodos usando sensores do gosto, um instrumento especialmente projetado, e a liberação da droga por métodos pharmacopoeial alterados são usados com esta finalidade. As experiências que usam medidas da eletrônico-língua foram relatadas igualmente para distinguir entre os níveis da doçura na formulação do gosto-mascaramento.

Exigência clínica e reguladora

Para indicar o bioequivalency de um produto àquele de droga oral existente, uma aplicação nova abreviada da droga é exigida. In vitro os estudos da dissolução e a equivalência terapêutica são considerados. A bioequivalência comparativa entre uma tabuleta oralmente de desintegração e um ODF pode ser avaliada. Se o ODF exibe um perfil farmacocinético do alvo diferente comparado com o produto introduzido no mercado existente, o ODF está considerado um formulário de dosagem novo. Para um formulário de dosagem novo, um estudo clínico novo é exigido. Um estudo clínico novo oferece a vantagem de três anos de introduzir no mercado a exclusividade ao produto. Os estudos de toxicidade pré-clínicos não são exigidos se a molécula é a mesma que aquela do produto aprovado. A segurança, a tolerabilidade, e as características da eficácia devem ser demonstrada em tais experimentações. Os testes orais da mucosa-irritação são realizados nos modelos animais e nos seres humanos. O malote do hamster-mordente é o modelo o mais apropriado para critérios de predição da irritação antes de testar nos seres humanos (12).

Conclusão

ODFs é um formulário de dosagem alternativo possível às tabuletas oralmente de desintegração. Estes filmes oferecem os benefícios do mouthfeel agradável e da desintegração rápida na boca. A carcaça solvente, a extrusão do quente-derretimento, a carcaça semisolid, a extrusão da contínuo-dispersão, e o rolamento são métodos de fabricação importantes para produzir estes filmes.

Renuka Mishra * é um professor adjunto, e Avani Amin é um professor no departamento do produto farmacêutico e da tecnologia farmacêutica, instituto da farmácia, Nirma University, Ahmedabad, Gujarat, Índia, estrada de Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, Índia, renukasharma81@rediffmail.com

*To quem toda a correspondência deve ser endereçada.

Referências

1. S. Borsadia, D.O'Halloran, e J.L. Osborne, tecnologia 3 do delegado da droga (3), 63-66 (2003).

2. T. Ghosh e W.Pfister, “sistemas de entrega Intraoral: Uma vista geral, um estado atual e umas tendências futuras,” na entrega da droga à cavidade oral: Moléculas a introduzir no mercado, T. Ghosh e W. Pfister, Eds. (Taylor & Francis, Florida, imprensa do centro de detecção e de controlo, 2005), Pp. 1-34.

3. P.V. Arnum, da “fabricação contínua da dosagem terceirização,” Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra e A. Amin, Pharm. Technol. EUR. 19 (10), 35-39 (2007).

5. M. Repka e outros, “extrusão quente do derretimento,” na enciclopédia da tecnologia farmacêutica, do J. Swarbrick e do J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc. , New York, Vol. 2, ?a edição, 2002), Pp. 1488-1504.

6. M.A. Repka e J.W. McGinity, Pharm. Colaborador. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka e J.W. McGinity, J. controlaram a liberação 76 (3), 341-351 (2001).

8. J. Breitenbach, EUR. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya e outros, Int. J. Chem. Tecnologia Pesquisa 2 (1), 578-583 (2010).

10. Gole e outros, “formulários de dosagem farmacêuticos e outros,” patente 5648093 dos E.U., em julho de 1997.

11. R.K. Yang e outros, “filme fino com o Não-auto que agrega os sistemas de entrega uniformes da heterogeneidade e da droga feitos daí,” solicitude de patente 20080226695 dos E.U.

12. R. Mishra e A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48-56 (2009).

13. R.P. Dixit, S.P. Puthli, J. controlou a liberação 139 (2), 94-107 (2009).